ICH M7

《評(píng)估和控制藥物中DNA 反應(yīng)性（致突變）雜質(zhì)以限制潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn)》（ICH HARMONISED GUIDELINE--ASSESSMENT AND CONTROL OF DNA REACTIVE (MUTAGENIC) IMPURITIES IN PHARMACEUTICALS TO LIMIT POTENTIAL CARCINOGENIC RISK-M7(R1)），于2013年2月發(fā)布，2017年5月獲得ICH大會(huì)監(jiān)管成員采納并推薦ICH監(jiān)管機(jī)構(gòu)采納。
該指南旨在提供一個(gè)可用于遺傳毒性雜質(zhì)的鑒別、分類、限定和控制的可行性框架，以限制潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn)。意在補(bǔ)充ICH Q3A(R2)、Q3B(R2) 和M3(R2)支持開展人類臨床試驗(yàn)和藥品上市許可的非臨床安全性研究。

遺傳毒性雜質(zhì)

遺傳毒性雜質(zhì)是指在較低水平時(shí)也有可能直接引起DNA損傷，導(dǎo)致DNA突變，可能引發(fā)癌癥的DNA反應(yīng)性物質(zhì)，大部分為親電試劑，如亞硝胺類物質(zhì)。
遺傳毒性雜質(zhì): Genotoxic impurities, GTI
潛在遺傳毒性雜質(zhì): Potentially genotoxic impurities, PGI

遺傳毒性雜質(zhì)的鑒別

根據(jù)ICH M7指南，遺傳毒性雜質(zhì)鑒別可采用兩種方法：
通過數(shù)據(jù)庫(kù)和文獻(xiàn)檢索致癌性和遺傳毒性數(shù)據(jù)(致突變性)(CPDB，IRIS，NTP，ECHA等);
使用(定量)結(jié)構(gòu)活性關(guān)系(QSAR)進(jìn)行計(jì)算。采用QSAR方法預(yù)測(cè)細(xì)菌突變?cè)囼?yàn)（AMES）的結(jié)果來進(jìn)行毒性評(píng)估。并采用兩種QSAR預(yù)測(cè)方法：一個(gè)方法基于專家規(guī)則（expert rule-based），另一個(gè)方法基于統(tǒng)計(jì)學(xué)(statistical-based)。QSAR模型符合OECD導(dǎo)則。如果兩種模型結(jié)果一致則認(rèn)為結(jié)果可靠，如果結(jié)果不一致則需要提供支持?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行專家分析。

遺傳毒性雜質(zhì)的限定

TTC：使用計(jì)算毒理學(xué)關(guān)注閾值（Threshold of Toxicological Concern, TTC）方法計(jì)算遺傳毒性雜質(zhì)可接受攝入量;
特異性限度：可以根據(jù)嚙齒動(dòng)物致癌數(shù)據(jù)，例如TD50值來計(jì)算化合物特異性的可接受攝入量；也可以使用基準(zhǔn)劑量代替TD50值作為致癌效價(jià)的量化指標(biāo)，例如基準(zhǔn)劑量限置下限10%（BMDL10）;
LTL：短于生命周期（Less-Than-Lifetime），基于TTC 的可接受攝入量1.5μg/d被視為具有保護(hù)作用的壽命每日暴露量;
CoC：關(guān)注隊(duì)列（Cohort of Concern），有些結(jié)構(gòu)基團(tuán)被確定為具有較高的致癌性，即使攝入量低于TTC 水平，理論上仍會(huì)有潛在的顯著致癌風(fēng)險(xiǎn)，這類高效遺傳毒性致癌物，被稱為“關(guān)注隊(duì)列”.

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